「食管黏膜下腺导管腺瘤」的临床病理和分子特征：BRAF V600E突变率71%

发布日期：2025-01-23 03:39    点击次数：129

食管黏膜下腺导管腺瘤是一种极为罕见的良性肿瘤，仅有少数病例报道。我们开展了关于食管黏膜下腺导管腺瘤的最大单中心临床研究，对其分子机制和临床病理特征进行了探索。2018 年至 2023 年期间，南京医科大学第一附属医院识别了 7 例食管黏膜下腺导管腺瘤。2 例为女性，5 例为男性，年龄在 51 至 75 岁之间（平均 63.8 岁）。对临床病理、免疫组化和分子特征进行全面评估。组织学上，肿瘤显示乳头小管状和囊性模式，内衬双层细胞排列成导管、乳头褶皱和微囊肿。内管腔高柱状细胞具有嗜酸性细胞质，不显示粘蛋白产生，基底细胞显示肌上皮分化。免疫组化上，内管腔层细胞 CK7、CK19 和 CK5/6 阳性，外基底层细胞 SMA 和 P40 阳性。两层均 CK20、CDX2、MUC5AC、MUC6、MUC2、GCDFP15 和阿尔辛蓝-过碘酸-雪夫（AB-PAS）阴性。基因检测显示，7 例肿瘤中有 5 例（71.43%）存在 BRAF V600E 突变。本研究描述了起源于食管黏膜下腺导管的良性腺瘤的一种独特亚型，其特征是黏膜下层内良性上皮层的多个分叶状囊性增生。存在 BRAF V600E 突变，类似于乳头状涎腺瘤。我们确定了食管黏膜下腺导管腺瘤存在的基因突变，提供了进一步的证据表明它是小唾液腺肿瘤的食管对应物。

研究背景

食管最良性的肿瘤是鳞状上皮乳头状瘤和平滑肌瘤。食管腺瘤相对罕见，主要表现为由肠或胃腺上皮组织构成的黏膜隆起。偶尔报道黏膜腺瘤起源于 Barrett 化生上皮，其特征是存在杯状细胞和胃上皮特征。

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最近，发现了一种缺乏 Barrett 化生上皮的原发性黏膜下腺瘤的独特亚型；在内镜检查中，这些病变通常表现为黏膜下息肉样肿物。它们通常位于黏膜下层，起源于远端食管壁的黏膜下腺组织。由于它们的免疫表型与黏膜下腺的导管成分相似，因此被命名为食管黏膜下腺导管腺瘤（ESGDA），接近唾液腺起源的肿瘤。

到目前为止，ESGDA 主要在病例报告中描述。如何与其他肿瘤区分开来一直令人困惑，因为组织学特征存在重叠；分子检测有望将 ESGDA 与其他实体区分开来，尽管 ESGDA 的分子发病机制仍未得到充分阐明。本研究旨在通过分析和总结 7 例患者，重点关注其临床病理和分子特征，来增加我们对 ESGDA 的了解。

研究方法

我们进行了一项回顾性研究，纳入了 2018 年 1 月至 2023 年 5 月期间在中国南京医科大学第一附属医院通过组织病理和免疫组化诊断为 ESGDA 的患者。根据常规方案进行苏木精和伊红染色。对所有病例进行免疫组化染色。根据常规方案进行 CK5/6、CK7、CK19、CK20、SMA、P53、P63、CD10、CDX2、MUC5AC、MUC2、MUC6 和 GCDFP15 染色。表 1 列出了本研究中用于免疫组化分析的抗体信息。进行阿尔辛蓝-过碘酸-雪夫（AB-PAS）染色。使用实时聚合酶链式反应（RT-PCR）对 7 例患者进行 BRAF V600E 基因突变检测。

表1

研究结果

患者特征

表 2 总结了本研究纳入的 7 例患者的临床概况。5 例为男性，平均年龄为 63.8 岁（范围 51-75 岁）。2 例患者无症状；其余 5 例表现出不同的症状，例如反酸、呕吐、嗳气、吞咽不适、食欲不振、消瘦和腹痛，这些症状有时难以与胃食管反流病相区分。胃镜检查显示，2 例病变位于胸上段食管，1 例位于胸中段食管，3 例位于胸下段食管，1 例位于贲门区。平均肿瘤大小为 1.01 cm（范围 0.3-2 cm）。代表性内窥镜检查和超声检查结果如图 1 所示。所有患者均接受内窥镜黏膜下剥离术以完全切除肿瘤。术后过程顺利，平均随访 38 个月期间没有复发迹象（范围 24-68 个月）。

表2

图1

病理特征

经大体病理检查，所有肿瘤均被完全切除，边界相对清晰。肿瘤呈灰褐色，没有出血或坏死迹象。组织病理学显微镜评估（图 2）显示，所有肿瘤边界清晰。尽管没有包膜，但肿瘤在黏膜下层与周围组织分界明显。

图2

组织学上，肿瘤由不同比例的腺管、囊肿和乳头组成，其特征是内导管上皮细胞和外基底细胞构成的双层上皮。肿瘤细胞表现出温和的细胞学特征，没有明显的核异型性。在内导管上皮细胞层观察到不同高度的乳头突起，范围从小指状芽到由细长细胞组成的高柱。基底细胞表现出肌上皮分化。在间质内经常观察到密集的淋巴细胞浸润，偶尔形成生发中心。食管黏膜下腺（SMG）通常在肿瘤周围被发现。5 例病例报告了胃食管反流病（GERD）相关改变的组织病理学迹象，包括黏膜和固有层的炎性细胞浸润以及基底细胞增生和乳头长度增加（图3）。

图3

免疫组化分析（图 4）显示，内导管上皮细胞 CK7、CK19 和 CK5/6 染色阳性，而基底细胞 SMA 和 p40 阳性。两个上皮层均 CD10、CK20、CDX2、MUC5AC、MUC2、MUC6、GCDFP15、p53 和 AB-PAS 阴性。增殖指数非常低（< 1%）。

图4

分子检测在 5/7 例样本中识别了 BRAF V600E 突变（图 5）。

图5

讨 论

食管黏膜下腺导管腺瘤是一种良性上皮性肿瘤，最初由 Takubo 等人于 1993 年记录。后续的报道增进了对它的认识；然而，其命名仍然很复杂，包括多形性腺瘤、浆液性囊腺瘤和乳头状涎腺瘤（SP）等术语。1995 年，Rouse 根据其独特的病理特征，包括主要位于黏膜下层及边界清晰，给出了食管黏膜下腺导管腺瘤这一统一名称。此外，它被认为起源于食管 SMG，食管 SMG 被认为是口咽小唾液腺的延伸。

形态学上，ESGDA 类似于乳头状涎腺瘤和皮肤乳头状汗管囊腺瘤。组织学上，它表现出腺管和囊腔内由内导管上皮细胞和外基底细胞组成的双层结构。肿瘤细胞表现出温和的细胞学特征，无明显的细胞核异型性。经常观察到周围 SMG，提示从这些腺体到 ESGDA 的直观转变。免疫组化分析进一步支持 ESGDA 和 SMG 之间的关系，在导管上皮中观察到高度相似的免疫表型。CK7、CK5/6 和 CK19 染色阳性，加上 CK20、CDX2、MUC5AC、MUC6、MUC2 和 GCDFP15 染色阴性，提示缺乏向胃肠腺上皮分化，如 AB-PAS 染色阴性所示。

由于组织学特征存在重叠，区分 ESGDA 与食管黏膜下囊肿和其他肿瘤历来面临挑战，分子检测可能提供帮助。鉴于其形态学与通常携带 BRAF V600E 突变的乳头状涎腺瘤相似，我们探索了 ESGDA 中该分子改变的存在。RT-PCR 分析显示 ESGDA 样本存在 BRAF V600E 突变，证实其属于食管黏膜下小唾液腺肿瘤的分类。Min-Shu 等人之前的一项研究表明，涎腺 SP 中 BRAF 突变状态与独特的形态学特征相关。在我们的研究中，检查的病例在组织学形态上几乎没有差异，即使没有 BRAF V600E 突变的病例也是如此。

大多数报告的 ESGDA 患者最初出现吞咽困难；其他食管良性肿瘤通常无症状。Nie 等人提出了胃食管反流假说来阐明 ESGDA 的发病机制。长期胃食管反流导致的食管腔内压升高可能会破坏 SMG 功能，导致导管阻塞、管腔扩大和囊肿形成。原始前体细胞在持续刺激下的增殖进一步促进了 ESGDA 的发展。ESGDA 可能与 GERD 有关；在本研究中，5 例患者表现出提示 GERD 的典型临床表现和组织病理学改变，包括黏膜和固有层的炎性细胞浸润以及基底细胞增生和乳头长度增加。

总之，我们报告了多例 ESGDA 病例。ESGDA 可能是一种被忽视的食管肿瘤亚型，类似于小唾液腺肿瘤，其特征是存在 BRAF V600E 基因突变。遗憾的是，误诊很普遍，尤其是在对 ESGDA 没有经验的临床医生中。本研究中概述的临床病理特征可能有助于加强医生对 ESGDA 的识别和了解。

参考文献：

Hua H, Hu D, Ding Y, Li H. Esophageal submucosal gland duct adenoma: An unrecognised esophageal counterpart of minor salivary gland tumours with frequent BRAF V600E mutations. Histopathology. 2024 Dec 4. doi: 10.1111/his.15384. Epub ahead of print. PMID: 39628355.

发布于：江苏省